人类故乡太阳系的母星地球危在旦夕，在一个遥远的宇宙外，一群可怕的机器种族开始了他们消灭人类的任务。指挥官的约翰·薜帕德（John·Shepard），作为联盟的一名海军陆战队员兼唯一的人类精英幽灵，将担负起拯救地球的重任，他将寻求与宇宙内的所有文明联合起来对抗这个神秘的外来种族。

战火已经烧至地球，这次玩家就要作为指挥官薛帕德带领他/她的队伍再一次拯救全人类，不过这一次不是在外太空，而是在故乡地球。

质量效应从第一代起就是围绕着指挥官薛帕德在外星球展开的故事。玩家通过操控指挥官薛帕德做出楷模或者叛逆的抉择来打造自己的星际英雄。在游戏中，玩家可以探索外星球，拜访外星人，还可以在自己的飞船上来上一段罗曼蒂克。