《梵蒂冈的阴影》是一款惊悚风格的冒险游戏游戏，灵感来源于英国小说家大卫·耶洛普的销畅书《以上帝之名》(In God's Name)。
《以上帝之名》的副标题是“教皇约翰・保罗一世谋杀案调查”，这本书试图通过对教皇死亡的调查揭露梵蒂冈的腐化。1978年9月29日，约翰・保罗一世在睡梦中死去，此时距他担任教皇仅仅33天时间。梵蒂冈的声明说，65岁的教皇可能因心脏病突发而逝世。然而，为证实死因必要的尸体解剖却没有进行。这个不确定的诊断，以及随后官方发表的前后矛盾的声明，让很多人认为教宗可能死于谋杀。耶洛普认为，教皇的死与他下令追查梵蒂冈银行洗钱事件有关。
《梵蒂冈的阴影》就取材于类似背景下。游戏的主角名为詹姆斯·墨菲，曾是罗马教堂的神父，在与教堂解除关系后成为一名医生。詹姆斯性格友好内向，主张和平与正义，对宗教表现出歧视甚至极端厌恶，这也是他“转职”的最主要原因。38岁的詹姆斯现居住于芝加哥，能流畅地使用意大利语及英语交流。
在故事之初，詹姆斯收到了其朋友克里斯多弗罗打来的求助电话，进而卷入了一宗神秘案件之中，詹姆斯和克里斯多弗罗成为的牺牲品，案件显然与罗马教廷有关，但能证实他们无辜的重要资料却不翼而飞。在寻找真相的过程中，詹姆斯将遇到更多危险的角色和事件，包括一些难以解释的超自然现象。