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《丧尸围城2》故事发生在前作5年之后，这时全美国已经被Willamette事件的病毒所感染（剧情中Carlito安排潜伏在全美国的50个携带病毒者爆发）。

男主角Chuck Greene，知名的摩托车冠军车手，在一起感染事件中失去了自己的妻子，而仅存的亲人，他的女儿Katey Greene也受到了病毒感染。目前唯一可以控制病情的方法就是定时为女儿注射名叫"Zombrex" 的药剂（1代剧情最后Isabella所研发）。